Der intergalaktische Kopfgeldjäger Samus Aran erhält ein Notsignal von einer havarierten Fregatte im Orbit um den Planeten Tallon IV. Bei der Untersuchung entpuppt sich die Fregatte als ein Weltraumpiraten-Forschungsschiff, in dem erschreckende genetische Experimente mit der mysteriösen Phazon-Substanz stattfinden. Dort trifft Samus auf ihre Erzfeindin Meta Ridley, die sie bis an die Oberfläche von Tallon IV verfolgt. Es liegt allein an ihr, die miteinander verbundenen Regionen des Planeten zu erkunden, seine dunklen Geheimnisse zu erforschen und die intergalaktische Bedrohung durch Phazon zu beenden.

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