Le chasseur de primes intergalactique Samus Aran reçoit un signal de détresse d'une frégate en détresse en orbite autour de la planète Tallon IV. En enquêtant, la frégate s'avère être un vaisseau de recherche de pirates de l'espace, où d'effroyables expériences génétiques sont menées avec la mystérieuse substance Phazon. Là, Samus rencontre son ennemie jurée, Meta Ridley, qui la poursuit jusqu'à la surface de Tallon IV. Il lui incombe d'explorer les régions interconnectées de la planète, de percer ses sombres secrets et de mettre fin à la menace intergalactique posée par le Phazon.

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