Il y a cinq ans, Carl Johnson a fui la pression de la vie à Los Santos, San Andreas ... une ville où les gangsters, la drogue et la corruption se déchaînent. Où les stars de cinéma et les millionnaires font de leur mieux pour éviter les trafiquants et les gangsters. Nous sommes maintenant au début des années 90. Carl doit rentrer chez lui. Sa mère a été assassinée, sa famille s'est déchirée et ses amis d'enfance courent à la catastrophe. À son retour dans le quartier, des policiers corrompus l'accusent de meurtre. CJ est alors contraint à un voyage qui le mènera à travers tout l'État de San Andreas pour sauver sa famille et contrôler les rues.