Luigi moet opnieuw samenwerken met professor I. Gidd om als onwillige held de verraderlijke verdiepingen van het spookhotel te verkennen en zijn vrienden te redden. Hij kan rekenen op de nieuwe Schreckweg F-LU. Hiermee kan hij de gemene fantomen wegblazen, ze omverwerpen en zelfs zijn glibberig-groene dubbelganger Fluigi oproepen. Fluigi kan obstakels overwinnen waar Luigi alleen niet langs kan. Wissel tussen Luigi en Fluigi als je alleen speelt, of speel samen met een vriend, waarbij ieder een van de twee personages bestuurt. Als je zin hebt in meer multiplayeractie, is een bezoek aan de Wirrwarrturm de moeite waard. In deze multiplayermodus kunnen tot acht spelers de uitdagingen van de toren aangaan, hetzij online, hetzij lokaal op tot vier Nintendo Switch-consoles.